流感病毒对全球公共卫生造成重大影响，数次流感大爆发给人类经济和健康造成了严重危害。甲型流感病毒的变异始终是公共卫生与生物医药领域的关注焦点，其中A/Victoria/4897/2022 亚型因近年在流行特征与致病性上的特殊性，成为科研与防控的重点对象。而解锁该亚型研究的关键，正是病毒表面两种核心抗原蛋白 ——血凝素（HA） 与神经氨酸酶（NA）。本期内容带大家全面读懂这两种蛋白。

一、流感病毒简介流感病毒属于正粘病毒家族，是一种有包膜的、负链RNA病毒。

根据抗原性不同，流感病毒分为甲型、乙型、丙型。人流感主要由甲型和乙型引起。甲型和乙型病毒表面有两个重要的糖蛋白抗原：血凝素(Hemagglutinin, HA)、神经氨酸酶(Neuraminidase, NA)，分别具有使病毒进入细胞和病毒从细胞中释放的功能。甲型流感HA和NA容易发生突变，导致免疫原性改变，因此分为多种亚型，如引起季节性流感的H1N1、H3N2，高致病性禽流感H5N1、H7N9等。乙型流感HA和NA无亚型之分，目前主要包含Yamagata系或Victoria系。

二 、HA/NA结构及功能01.流感血凝素HA的结构及功能

（1）HA结构特征血凝素(Hemagglutinin, HA)，是流感病毒表面含量最高的抗原蛋白，外观呈 “蘑菇状” 三聚体结构。成熟的HA蛋白在病毒表面以非共价同源三聚体形式存在，每个三聚体分为头部和茎部两个结构功能域。HA由 HA1 和 HA2 两个亚基组成：①HA1：是球状头部的主要成分，位于膜-远端，负责结合宿主细胞；

②HA2：是茎部的主要成分，位于膜-近端，负责介导病毒膜与宿主细胞膜融合。将HA蛋白锚定到病毒脂质包膜中的茎由HA2和部分HA1组成。

图1.血凝素HA三维结构

（2）HA功能特性HA蛋白负责介导病毒与受体的结合和膜融合。首先HA蛋白与宿主细胞表面的唾液酸结合，通过内吞作用进入宿主细胞，在低pH诱导下，最终实现由膜融合前状态（pre-fusion）到膜融合后状态（post-fusion）的转变，造成病毒与宿主细胞膜的融合。HA前体蛋白（HA0）首先在细胞内质网合成，后经过特定位点被胰蛋白酶样丝氨酸内切蛋白酶裂解，形成以二硫键链接的HA1和HA2亚基，共同构成成熟的HA三聚体。HA0裂解为HA1和HA2是病毒融合宿主细胞所必需的构象变化和具有感染性的前提，对病毒激活至关重要。

 02.神经氨酸酶NA的结构及功能

（1）NA结构特征

神经氨酸酶( Neuraminidase, NA)是甲型流感病毒包膜表面的“蘑菇状” 四聚体糖蛋白，常与 HA 共同分布于病毒颗粒表面。NA 以四个相同单体的四聚体形式存在，每个单体由四个不同的结构域组成，称为催化头茎、跨膜区和细胞质尾部。使用蛋白质数据库代码4GZX （A/Tanzania/205/2010 N2 NA） 中的结构信息在 Pymol 中生成头部结构域结构。单个头部结构域单体以绿色、灰色、紫色和橙色显示。NA 柄、跨膜区域和细胞质尾部尚未解析，此处描述为四个 α 螺旋。

图2.神经氨酸酶NA三维结构

（2）NA功能特性NA蛋白具有唾液酸水解活性，能切断病毒血凝素与宿主细胞间连接以促进病毒释放。该酶与血凝素共同构成流感病毒亚型分类依据，分为11种NA亚型。其活性位点及茎部结构影响病毒释放效率和宿主适应性，茎部氨基酸缺失可增强病毒细胞增殖能力。神经氨酸酶抗原性相对保守，成为广谱流感疫苗研发的关键靶点之一。 三HA/NA作用机制HA 与 NA 虽同属病毒表面蛋白，但在病毒感染周期中扮演完全不同的角色，二者协同作用，共同完成病毒的 “入侵 - 复制 - 扩散” 过程。

1. HA作用机制

HA 的作用贯穿病毒入侵宿主细胞的全过程，两个核心步骤：受体结合：HA1 亚基与宿主呼吸道上皮细胞表面的 “唾液酸受体” 特异性结合，让病毒牢牢吸附在细胞表面，这是病毒入侵的 “启动环节”；膜融合：结合后 HA 蛋白发生构象变化，HA2 亚基介导病毒包膜与宿主细胞膜融合，使病毒基因组进入宿主细胞，为后续复制奠定基础。

2. NA作用机制

NA 的作用集中在病毒复制完成后，两个核心功能：助力病毒释放：新生成的病毒颗粒会通过表面的 HA 再次结合宿主细胞表面的唾液酸，NA 通过切割这些唾液酸残基，打破 “粘连”，让病毒顺利脱离宿主细胞；防止病毒聚集：NA 还能清除细胞表面或黏液中的唾液酸，避免新释放的病毒颗粒相互聚集，确保病毒能自由扩散到其他健康细胞，扩大感染范围。

四HA/NA 研究价值

01. 疫苗研发

HA核心作用：几乎所有甲流疫苗（包括灭活疫苗、重组蛋白疫苗）都以 HA 为核心抗原，因为 HA 能诱导人体产生 “中和抗体”—— 这种抗体可直接结合病毒 HA，阻止其与宿主细胞结合，从而预防感染。

NA辅助作用：NA 不诱导中和抗体，但能诱导 “抑制性抗体”，可阻止病毒释放与扩散，与 HA 协同提升疫苗的保护效果。

02. 药物筛选

HA潜在价值：HA 介导的受体结合与膜融合过程，也可作为药物靶点 —— 通过小分子药物阻断 HA 与唾液酸受体结合，或抑制 HA 构象变化，同样能阻止病毒入侵。NA成熟应用：目前临床常用的抗甲流药物（如奥司他韦、扎那米韦）均以 NA 为靶点，通过抑制 NA 的酶活性，阻止病毒释放，达到治疗效果。

03. 诊断技术

快速诊断：通过检测患者样本中 HA 或 NA 的抗原，可实现亚型的快速识别（如胶体金试纸条、ELISA 检测）。

流行病学监测：通过分析 HA/NA 的序列变异，可追踪甲型流感的传播路径与进化趋势。 五HA/NA 蛋白表达服务外源表达血凝素 (HA) 和神经氨酸酶 (NA) 蛋白存在两大难点：①是蛋白结构复杂（具有多个N-糖基化位点），易出现错误折叠；②是活性难以保证，无法满足后续实验需求。

强耀生物可提供HA/NA靶点相关蛋白,多肽的合成制备,以及对应抗体开发,具备大肠杆菌,哺乳动物细胞，昆虫杆状病毒,毕赤酵母等蛋白表达系统,以及各类多抗/单抗开发技术路线,可供解决相关抗原抗体需求。