上海长征医院消化内科的谢渭芬研究团队发表了一项重要研究成果，揭示了SOX9蛋白在YAP（Yes-Associated Protein）激活过程中的关键作用。这项研究不仅加深了我们对细胞核转运机制的理解，还为开发新的抗癌疗法提供了理论基础。

该研究发表在影响因子为40.8的《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊上，题为“SRY-Box transcription factor 9 triggers YAP nuclear entry via direct interaction in tumors”

SOX9 通过直接相互作用触发 YAP 核进入的机制示意图

1、研究背景与发现

YAP蛋白是一种重要的转录共激活因子，在细胞增殖和组织发育过程中发挥着关键作用。当YAP位于细胞核内时，它可以激活一系列与细胞生长相关的基因，从而促进肿瘤的发生和发展。然而，YAP如何从细胞质转运到细胞核的具体机制一直不甚清楚。本研究首次揭示了SOX9蛋白在这一过程中的重要作用。

关键发现

1.SOX9促进YAP核转运

研究人员发现，SOX9能够通过直接相互作用促进YAP从细胞质转移到细胞核。具体来说，SOX9蛋白的第125位天冬氨酸（Asp-125）与YAP蛋白的第124位精氨酸（Arg-124）之间存在特异性结合。这种结合对于YAP的核转位至关重要

进一步研究表明，蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）催化YAP蛋白第124位精氨酸（YAP-R124）的不对称二甲基化，可以增强YAP与SOX9的结合能力。这一发现揭示了YAP核转位调控的一个新机制，并与多种癌症的不良预后密切相关。

基于上述发现，研究人员开发了一种选择性肽，该肽模拟SOX9的关键片段，能够有效破坏YAP与SOX9之间的相互作用。通过体内外实验验证，这种肽抑制剂能够显著抑制YAP驱动的肝细胞癌生长，展示了其在抗癌治疗中的潜在应用价值。

为了验证这些发现，研究团队采用了多种实验方法。首先，他们建立了SOX9敲除细胞系，并通过CRISPR-Cas9系统研究了SOX9缺失对YAP活性的影响。接着，通过RNA测序分析了基因表达谱的变化，并验证了YAP靶基因的表达情况。此外，免疫共沉淀实验进一步确认了SOX9与YAP之间的直接相互作用，并探讨了其分子机制。最后，质谱分析帮助鉴定了YAP的甲基化修饰，验证了其对YAP-SOX9结合的影响。

人肝细胞癌（LIHC）肿瘤的YAP和SOX9免疫组化（IHC）染色代表性图像

3、结论与展望

该研究不仅揭示了SOX9作为YAP核转运的重要调节因子的作用，还提出了针对SOX9-YAP相互作用的治疗策略。研究人员通过大量的细胞实验、动物实验以及临床样本分析，验证了肽抑制剂的有效性，为未来开发新型抗癌药物提供了坚实的基础。

总之，这项研究不仅为我们理解YAP核转运机制提供了新的视角，也为抗癌治疗带来了新的希望。随着进一步的研究和临床试验，这一发现有望转化为更有效的肿瘤治疗方法。

本研究中针对Arg-124 (R124) 甲基化YAP的多克隆抗体；用于点印迹分析的多肽；SOX9-HMG结构域相对应的α-螺旋，并在N端融合了细胞穿膜肽（Pep, HLYVSPW）的多肽均由强耀生物合成。