靶向治疗的概念起源于德国科学家Paul Ehrlich 提出的专门杀死导致体内疾病的病原体，而不伤害身体本身的理念，后随着时间发展迁移到癌症治疗。2000年，辉瑞推出首个抗体靶向偶联药物（ADC）mylotarg，此后十年间又有14款ADC药物问世。尽管ADC药物取得长足进展，但也存在局限性，促使研究人员开发新的靶向偶联药物，多肽偶联药物（PDC）因此应运而生。

PDC药物相关机制

1、ADC与PDC比较

ADC在21世纪之后得到了比较长久的发展，对于ADC抗体的设计，linker的选择，payload 小分子药物的修饰是研究的热点。

ADC药物开发的理想靶点应该有如下的特点：1）靶点在肿瘤组织高表达，在正常组织低表达或有限组织中表达;2)抗原位于细胞表面，易于与抗体特异性结合3)靶点应该属于内化抗原范畴，结合ADC药物后可促使药物内吞进入细胞后发挥作用。目前ADC的作用靶向局限在仅占人类蛋白质～10%的胞外靶标，ADC的靶点HER2、EGFR、Trop2和Mesothelin等是ADC研发中重复最多的靶点，赛道拥挤。

ADC药物目前的面临局限性有：1）具有复杂结构的ADC药物的生产成本仍然居高不下；2）给药方式只能注射不能口服，也让很多肿瘤患者望而却步；3）ADC的纯化工艺、产品质量控制较为复杂.

设计更灵活、给药方式多样、价格更亲民的新型靶向药物亟待开发。

基于ADC的优点和缺点，研究人员开发出PDC药物。PDC的设计一般由归巢肽（Homing peptide）,连接子（Linker）,具有细胞毒性的有效载荷（payload）。可以通过化药的形式进行申报。兼具分子量小、肿瘤穿透性强，免疫原性低、利用固相合成法可大规模获取、生产成本较低，药代动力学良好的PDC药物，有望成为继小分子靶向药，单克隆抗体、ADC药物之后的新一代靶向抗肿瘤药。

不同药物类别之间的差异

2、二.PDC药物设计

2.1 靶点

PDC药物除了靶向细胞表面的一些靶标外，对多肽进行修饰后具有更好的细胞膜穿透能力，与细胞内的靶点进行结合，不局限于结合位点一定是在细胞膜外。

因此PDC靶向所需组织一般有两种情况，一种情况是，PDC遵循与ADC类似的过程，首先内化，然后在细胞内裂解，释放细胞毒素。另一种情况是在细胞外发生裂解，然后细胞毒素内化。其具体作用机制取决于多种因素，包括连接子和归巢肽。

抗癌药物递送研究的肽结合受体

2.2归巢肽

归巢肽能够特异性靶向肿瘤组织中过度表达的蛋白受体，引导PDC进入目标细胞并限制其向其他部位输送。

归巢肽的二级结构对其与受体结合的能力有显著影响，常见的二级结构包括α螺旋、β折叠和无规则缠绕。为了提高归巢肽的亲和力，需要保持其稳定的二级结构，即使在通过连接子与细胞毒素偶联时也不应破坏这一结构。

PDC中使用的肽分为两类：细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs）。CPPs通过非特异性机制进入细胞，而CTPs通过特异性结合肿瘤细胞表面的抗原或受体，介导细胞毒性有效载荷进入肿瘤细胞。由于CPPs的低细胞特异性，其应用受到限制；而CTPs表现出与单克隆抗体类似的作用，同时克服了单克隆抗体的某些缺点，因此被广泛应用。

目前，双环毒素肽 （BTP）、树突状肽和自组装增强肽已被证明可作为药物递送系统。

穿膜肽

2.3连接子

连接子在PDC中的稳定性至关重要，以避免药物在血液循环中过早或非特异性释放，这可能导致严重的安全问题甚至致命副作用。连接子可分为可裂解和不可裂解两种类型：

可裂解连接子：可以通过酶学或化学方式裂解，例如pH值变化、谷胱甘肽（GSH）还原或肿瘤微环境中的酶。

不可裂解连接子：不会因化学或酶的作用而断裂，其机制是多肽/蛋白首先被代谢掉，留下有效载荷-连接子片段，该片段能够从内涵体/溶酶体中逃逸并杀死细胞。

此外，还需考虑连接子在体内的代谢过程及其代谢产物的毒性。

通过多肽递送细胞毒素的靶向疗法，提高了治疗效果并减少了对健康细胞的伤害。细胞毒素作为PDC的有效载荷，具备血液循环中的稳定性、高效力和可连接性。此外，PDC不仅用于治疗，还可用于成像。通过多肽与放射性核素偶联，归巢肽能选择性地结合目标组织上的受体，几乎不脱靶，放射性核素可通过各种扫描技术对肿瘤进行成像精确定位肿瘤。

2.5 稳定性

与肽类药物类似，PDC的主要缺点之一是循环稳定性差，肾脏清除速度快，为提高PDC药物在体内的稳定性，人们通过化学修饰和物理技术(环化、化学修饰、制剂优化) 及通过纳米材料增强PDC的PK特性。

PDC药物主要有多肽-毒性小分子，多肽-干扰性小分子、多肽-核素这几大类，在合成生产的过程中遇到的问题既不同于小分子也不同于多肽，从工艺难度、生产难度、质量控制难度，结果确认难度和稳定性的一些方面来阐述一下PDC药物的一些难点。

3.1工艺难度

PDC药物的小分子活性位点普遍很多，反应的选择性差，而能用到的化学合成手段有限。其次从目前合成结果来看，PDC药物的小分子最后的收率较低，再加上毒性小分子价格昂贵，导致研发、生产和商业化成本高。还有，PDC药物的多肽部分除了固相合成外，还大量使用了液相合成的手段，对设备要求高。并且PDC药物受多肽和小分子双重影响，可能出现药物稳定性、溶解性、杂质控制等问题。进而影响制剂产品和工艺的开发，无论是储存温度、还是辅料的选择比传统的多肽药困难。

3.2生产难度

在生产管理中，PDC分子是由三段连接起来的，细胞毒性分子按GMP要求需专线生产。但有很多小分子尚未上市，所以在IND阶段能包容使用非GMP的产品,但在NDA阶段需要有GMP管理。

在生产完毕后需对PDC药物进行结构确认。需鉴定多肽的序列及高级结构。小分子的若有手性位点，这些手性位点的一些表征可能也是需要检测。小分子是否正确的接到多肽的某一个氨基酸也需验证。多肽和小分子连接起来后结构与单独的多肽和小分子有差异，核磁共振结果受多肽和小分子相互干扰影响分析起来更复杂。

目前有两款已获批的PDC药物，分别为应用于骨髓瘤的Melfulfen和治疗生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤的177Lu-DOTA-[Tyr3]-octreotate。证明了PDC药物在未来癌症治疗中的适用性。目前已有多种PDC药物进入临床，这展示了PDC药物未来巨大的市场前景。