血管是实体瘤扩张生长和转移所必需的。有许多生长因子参与肿瘤血管生成，但其中最重要的是血管内皮生长因子（VEGF）家族。

VEGF一种40-45 kDa的同源二聚体蛋白，能够促进血管内皮细胞的增殖和迁移，诱导血管的形成。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子（PGF），它们主要通过与VEGF受体（VEGFRs，酪氨酸激酶受体家族）结合来发挥其生物学功能，还有两个共受体--NRP1和NRP2（神经纤毛蛋白受体）。VEGF-A通常简称为VEGF，它是血管生成的关键调节分子，研究比其他家族成员更多。

图1 VEGF受体及其选择性配体，doi: 10.13294/j.aps.2016.0106.

有多种不同亚型，包括VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206等。VEGF亚型的生物活性取决于两个方面：与VEGFR共受体相互作用和蛋白水解加工的能力。VEGF121是一种可自由扩散的蛋白质，缺乏HSPG和NRP结合域，不能保留在细胞表面和细胞外基质（ECM）中；VEGF165有两个特性：它可以分泌或储存在生产细胞附近；VEGF189和VEGF206包括HSPG和NRP结合域，能够以比VEGF165更高的亲和力和共受体结合；此外，蛋白酶裂解VEGF189能够释放活性的、可自由扩散的VEGFA110。血管生成中最活跃的是VEGF165，在许多癌症中过表达，具有最佳的生物利用度和生物效力。

图2 不同亚型VEGF与受体的结合，doi: 10.1038/nm0603-669.

VEGFR通常由一个细胞外区域--具有七个免疫球蛋白样结构域，一个跨膜结构域，一个细胞内酪氨酸激酶结构域组成。主要分为3类：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3。VEGFR1和R2均在血管内皮细胞上发现并调节血管生成。VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节淋巴管的生成。

VEGFR2现已被公认为是VEGF主要的信号受体。尽管VEGF结合VEGFR1的亲和力高于VEGFR2，然而多数功能活性是由VEGF与肿瘤内皮上的VEGFR2结合引起的。VEGFR2的强酪氨酸激酶和促血管生成活性是其显著参与血管生成的原因，而VEGFR1减弱促血管生成信号。VEGFR1通常被认为是一种诱饵受体，控制可用VEGF的量，从而负调控VEGFR2信号传导。

VEGF与VEGFR2的胞外结构域结合后，其胞内信号转导区的酪氨酸发生磷酸化，激活细胞内信号通路，包括PI3K、PLC-γ、Akt、Ras和MAPK通路等，导致血管生成、血管通透性增强、肿瘤增殖和肿瘤迁移。

图3 VEGF与VEGFR2信号通路介导癌症内皮细胞血管生成，doi：10.1016/j.ejphar.2023.175586.

VEGF可以通过抑制细胞毒性T淋巴细胞和树突状细胞的发育，增加免疫抑制细胞（如调节性T细胞Tregs、髓源性抑制细胞MDSC、、肿瘤相关巨噬细胞TAMs）的募集和增殖来创造促肿瘤微环境，诱导免疫抑制，使肿瘤从宿主免疫系统逃逸而导致肿瘤生长。肿瘤细胞在肿瘤微环境中通过释放蛋白酶、细胞因子和各种生长因子来支持血管生成。

VEGF在肿瘤血管生成中的关键作用，及其在各种类型肿瘤中的高表达，使其成为癌症诱导的血管生成药物治疗中最具吸引力的靶标。因此，阻断VEGF通路抑制血管生成在癌症治疗中引起了人们的极大关注。

（1）靶向VEGF/VEGFR。包括贝伐珠单抗（单克隆抗体,中和VEGF）、阿柏西普（重组融合蛋白,可溶性诱饵受体）和雷莫芦单抗（单克隆抗体,抑制VEGFR2）等。

（2）受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKI）抑制VEGFR活化。目前，FDA批准的抗血管生成RTKI有8种，其中VEGF受体是其主要靶点。如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、瑞戈非尼、卡博替尼、阿昔替尼、凡德他尼和乐伐替尼。

图4 靶向VEGF及其受体的策略, doi：10.1016/j.ejphar.2023.175586.

表1. FDA批准的用于癌症治疗的VEGF/VEGFR药物,doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1366.

尽管VEGF/VEGFR抑制剂在癌症治疗中显示出前景，但耐药性的发展一直是一个重大挑战。除此之外，单药治疗的不良反应、耐受性和有限的临床疗效也具有挑战。已经批准与化疗、免疫治疗和EGFR抑制剂联合使用。

研究发现了VEGF抑制可增强化疗诱导的内皮细胞凋亡。VEGF/VEFR抑制剂与化疗的组合已经证明对多种实体瘤类型有明显的益处。此外，许多临床研究强调，接受单独抗VEGF/VEGFR治疗或与化疗联合治疗的患者，其肿瘤血液灌注或氧合增加，具有更好的临床结果。

表2 接受抗VEGF治疗的患者，血流量增加与更好的临床结局相关，doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1366.

CD8 T细胞上VEGFR2信号的激活，增加了免疫检查点抑制剂靶向的分子的表达。免疫检查点抑制剂最常见的靶点是：1）T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)；2）其配体PD-L1；3）细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）。免疫检查点抑制剂与抗VEGF/VEGFR的组合使用显示出协同作用,并且一些药物已经获得FDA批准。如阿替唑单抗(抗PD-L1)和贝伐单抗联合CT治疗非小细胞肺癌；阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗不可切除的肝细胞癌等。

表3 与抗PD1/PD-L1疗法联合批准的药物, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-1366.

表4 一些与免疫检查点抑制剂联合治疗在实体瘤中的III期试验,doi：10.1016/j.ejphar.2023.175586.

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